в) в регуляции сексуального поведения (снижение уровня серотонина в мозге приводит к повышению половой активности и наоборот;
г) в механизмах формирования Эмоционального состояния и памяти (серотонин способствует переходу нейродинамической фазы фиксации следов памяти в фазу структурнометаболических изменений, т. е. преобразованию кратковременной памяти в долговременную).
Кроме того, предпологают, что нарушение обмена серотонина имеет значение в патогенезе депрессивных состояний шизофрении и эпилепсии (преимущественно дефицит амина).
Функциональная недостаточность серотонинонергической системы мозга, очевидно, служит основным патогенетическим фактором в развитии гиперкинезов. Показано также, что во время приступов мигрени в крови и мозге содержание серотонина падает, а после окончания приступа – повышается, хотя обнаружена хорошая профилактическая эффективность некоторых прямых антогонистов этого амина. Извесна роль серотонина как медиатора воспаления и аллергических реакций [3].
Поскольку список столь велик и включает в себя столь широкий спектр повседневных реакций (от угнетенного настроения до крайней агрессивности), некоторые из исследователей склоняются к мнению о том, что понять как работает серотонин в теле здорового и больного человека, можно лишь в том случае, если исходить из нормы - его обычной роли а регулировании настроения, душевных побуждений и аппетита. Когда серотонинная система выводится из равновесия, последствия этого оказываются самыми различными. В зависимости от генетической предрасположенности к влиянию окружающей среды этот дисбаланс находит конечное выражение в мигрени, переедании, алкоголизме, навязчиво-депрессивном синдроме, собственно депрессии или утрате контроля над порывами.
Конечно, Вы спросите: "Почему?", "Как это работает?", "Кто это сказал?", и главное "Чем докажите?". Для Вас найдутся ответы на некоторые из них. Самый первый вопрос, несомненно прозвучит так "Что особого представляет этот самый Серотонин?"
Серотонин - это нейротрансмиттер, сложное органическое вещество, молекулы которого осуществляют взаимосвязь и взаимодействие клеток нервной ткани. Без нейротрансмиттеров мы были бы не в состоянии думать, ощущать, двигаться и вообще жить. Серотонин также делает двойную работу в сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной системах. Он помагает регулировать расширение и сужение кровеносных сосудов, а также обеспечивает функционирование тромбоцитов, кровяных бляшек, придающих крови свертываемость, благодаря чему происходит смыкание и заживание ран. Серотонин также вынуждает сокращаться гладкую мускулатуру, способствуя продвижению пищи по кишечному тракту в процессе пищеварения.
К настоящему времени идентифицировано около тридцати нейространсмиттеров. Все эти нейротрансмиттеры работают совместно, формируя наши мысли, ощущения, решения и действия. Хотя кора головного мозга, хорошо нам известное морщинистое "серое вещество", несет полную ответственность за принятие всех "исполнительных" решений, мозг, похоже опирается в своей работе на принципы демократии. В обработке исходной информации, помогающей мозгу установить, когда следует есть и спать, ощущать боль, испытывать упадок сил, или их подъем и настроения, участвуют многие центры мозга. Многочисленные нейротрансмиттеры и мозговые центры образуют систему контроля и сопоставления информации. Можно с уверенностью предположить, что к выполнению каждой из многих срочных работ мозга подключены более чем один трансмиттер и более чем одна группа нервных клеток. Благодаря этому возможен и осуществляется "подхват" функции дублером, если основной центр или нейротрансмиттер почему-либо не срабатывают. Одна из главных ролей серотонина заключается в котнтроле над эффективностью работы других нейротрансмиттеров. По существу, с помощью серотонина производится сортировка и установление приоритетности сообщений, посылаемых с другими нейротрансмиттерами: именно серотонин дает им "красный, желтый или зеленый свет". Это объясняет, почему серотонин оказывает столь глубокое и сильное влияние на наше настроение и поведение, хоть и не действует при этом в одиночку. Здесь уместно вспомнить высказывание Томаса Карью, ученого из Йельского университета: "Серотонин лишь один из оркестрантов молекулярного оркестра. Но это не трубач или виолончелист, скорее это дирижер, организующий слаженную работу мозга" [2].
После того как было установлено, что антидепрессанты обладают адрено- и серотонинопозитивными эффектами и патогенез эндогенной депрессии связан с дефицитом норадреналина и серотонина, было естественно применить эти моноамины в качестве антидепрессивного средства. Однако, поскольку серотонин и норадреналин не проникают через гематоэнцефалический барьер, для лечения депрессии были использованы их предшественники: триптофан, 5-окситриптофан (5-ОТФ) и ДОФА,. которые хорошо проходят к клеткам мозга. Незаменимая аминокислота триптофан превращается в организме в 5-ОТФ, который, в свою очередь, превращается в серотонин (5-окситриптамин). ДОФА образуется из незаменимой аминокислоты тирозина и превращается в дофамин, который является медиатором дофаминергических нейронов и предшественником норадреналина. Все биогенные амины и их предшественники в живом организме являются лево-вращающими изомерами. Часть поступающего с пищей триптофана подвергается в печени воздействию триптофанпирролазы, которая активирует окисление триптофана (кинурениновый путь), в результате чего уменьшается его доля, идущая на синтез 5-ОТФ и, далее, серотонина. Триптофанпирролаза активируется глюкокортикоидами (положительная индукция фермента), вследствие чего при стрессе и в утренние часы, когда уровень кортизола увеличен, большее количество триптофана метаболизируется по кинурениновому пути. Триптофанпирролаза индуцируется также субстратом, т. е, триптофаном. В плазме крови триптофан находится в связанной форме с альбуминами. Неэстерифицированные жирные кислоты конкурируют с триптофаном за альбумины, и увеличение их уровня в плазме приводит к увеличению концентрации свободного триптофана. Лимитирующим ферментом в синтезе серотонина является триптофангидроксилаза, превращающая триптофан в 5-ОТФ, однако этот фермент в норме не насыщен субстратом.
Поэтому важную роль в образовании серотонина в мозге играет скорость транспорта триптофана через гематоэнцефалический барьер [Curzon G., 1980].
Предшественники серотонина триптофан и 5-ОТФ используются при лечении депрессии почти 20 лет, но, тем не менее, до сих пор данные об их эффективности остаются противоречивыми. Так, Н. Van Praag (1982) приводит суммарные данные 14 работ о применении 5-ОТФ, причем положительные результаты были получены в 12 исследованиях, а отрицательные — в двух. Антидепрессивное действие 5-ОТФ в дозах от 50 до 3000 мг в день было обнаружено у 191 из 350 лечившихся больных.
Однако в вышедшей за 2 года до этого обзорной статье R. Tissot, H. Shafner (1980) приводятся результаты 5 исследований, причем в 3 из них положительный эффект полностью отсутствовал, а в 2 — был неопределенным. Сопоставление этих обзоров показывает, как трудно получить достоверное представление о терапевтическом действии психотропных препаратов, основываясь только на литературных данных, и насколько теоретические установки авторов влияют на подбор и оценку чужих работ.
В собственных исследованиях Н. Van Praag сравнивал 5-ОТФ с наиболее сильным трициклическим антидепрессантом — хлоримипрамином — и пришел к заключению, что они равноэффективны при лечении «витальной депрессии» — униполярной и биполярной, а их сочетание обладает более сильным антидепрессивным действием, чем каждый из препаратов в отдельности.
Суточная доза 5-ОТФ в этом исследовании составляла всего лишь 200 мг, но он применялся в сочетании с периферическим ингибитором декарбоксилазы, что уменьшало превращение 5-ОТФ в серотонин на периферии и, соответственно, увеличивало его поступление в мозг.
Еще более неопределенны данные об антидепрессивном действии 1-триптофана: в обзоре Н. Van Praag (1982) приводятся результаты 10 работ, причем в 5 из них триптофан по терапевтическому действию приравнивался к имипрамину или амитриптилину, в 3 — антидепрессивный эффект отсутствовал, а в 2 — он превосходил плацебо. Эффективность триптофана при биполярном течении МДП была значительно выше, чем при монополярном. Дозы триптофана составляли от 3 до 16 г в сутки. В большинстве работ он применялся в сочетании с аскорбиновой кислотой, пиридоксином и в одной — с никотинамидом.
Согласно Н. Van Praag (1982), антидепрессивный эффект 5-ОТФ является несомненным, в то время как терапевтическое действие триптофана слабее и в ряде случаев — сомнительно. Это различие вполне объяснимо, так как 5-ОТФ является непосредственным предшественником серотонина, в то время как триптофан должен предварительно превратиться в 5-ОТФ, причем, как указывалось ранее, значительная часть триптофана может уйти по кинурениновому пути метаболизма, а интенсивность этого превращения зависит от ряда факторов.
Таким образом, использование 1-триптофана в качестве самостоятельного антидепрессивного средства представляется малоперспективным, тем более, что как показывают наши и литературные данные, его терапевтическое действие при достаточно долгом применении имеет тенденцию к истощению, а препарат вызывает значительные побочные явления.
Существуют различные способы повысить эффективность триптофана: так, его сочетали с аскорбиновой кислотой, однако, учитывая, что она активирует синтез кортикоидов, которые индуцируют триптофанпирролазу, ценность такой комбинации представляется сомнительной. Пиридоксин (витамин В6)—кофермент декарбоксилазы, участвующей в синтезе серотонина, наиболее часто применяется в сочетании с триптофаном. Последние годы вместе с триптофаном обычно назначают два вещества, тормозящие триптофанпирролазу: никотинамид и аллопуринол. Однако эти данные были получены в опытах in vitro и на крысах. A. Green и соавт. (1980) показали, что у людей оба препарата не усиливают терапевтическое действие триптофана. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание триптофана с ингибиторами МАО (моноаминооксидазы).
Нами было проведено лечение 1-триптофаном 22 больных эндогенной депрессией. У 14 депрессивные состояния характеризовались затяжным течением (1 год и более), низкой терапевтической чувствительностью и значительной тяжестью симптоматики. 16 больных получали ниамид в дозах до 300 мг/день до начала лечения триптофаном, причем последние 2 нед их состояние оставалось стабильным. Остальные больные получали триптофан «в чистом виде». Оптимальные суточные дозы 1-триптофана составили 6… 7 г. Как правило, их увеличение вызывало побочные эффекты и не приводило к дальнейшему улучшению состояния больных. Очевидно, это объясняется тем, что триптофан, являясь субстратом триптофанпирролазы, в больших количествах активирует этот фермент. Большую часть дозы мы распределяли на вечерние часы, когда уровень кортизола минимален.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13
