1 -Оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин (IX).

 К 1,24 л 50% этилового спирта прибавляют кислотный катализатор и 295 г 3-п-метоксифенилгидразона пипери­диндиона-2,3 (VIII) и кипятят 3 ч, охлаждают до 0— (+3°С), перемешивают при этой температуре еще 2 ч (снижение температуры ниже 0°С приводит к загрязнению выкристаллизовывающегося продукта смолистыми приме­сями) . Осадок IX отфильтровывают, отмывают водой до нейтральной реакции (расходуется ~1,68 л воды) и вы­сушивают в вакууме при 60—70 °С. Выход 192,5 г (70%).

 5-Метокситриптамин-2-карбоновая кислота (X).

К рас­твору 119 г едкого кали в 950 мл 60% этилового спирта прибавляют 61,5 г IX и массу кипятят 8 ч, после чего отго­няют часть этилового спирта, повышая в течение 3 ч тем­пературу в парах до 95°С. К остатку приливают 100 мл воды, прибавляют 12 г угля и перемешивают 15 мин при 30—35°С; уголь отфильтровывают и к фильтрату, охлаж­денному до 8—10°С, медленно приливают 96% уксусную кислоту до рН 6 с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 15°С. Затем массу охлаждают до 0°С и дают выдержку 5 ч. Выделившийся осадок X отфильтровывают, промывают 50 мл воды и в виде пасты, содержащей 32% основного вещества, 14% ацетата калия и около 54% воды, используют на следую­щей стадии.

 5-Метокситриптамина гидрохлорид (мексамин) (XI).

Пасту X, полученную на предыдущей стадии, смешивают С 442 мл воды и 102 мл 28% соляной кислоты. Медленно нагревают до кипения (имеет место вспенивание за счет выделения углекислого газа). Когда масса закипает, ток углекислого газа сильно замедляется и для завершения процесса и защиты от окисления кислородом воздуха в реакционную массу через барбатер начинают пропускать азот. Кипячение в токе азота продолжают 4 ч, затем массу охлаждают до 40—50 °С, обесцвечивают углем и обраба­тывают при 25—35 °С 150 мл 42% раствора едкого натра, охлаждают до 0—(+5°C) и дают выдержку 2 ч. Выделив­шийся осадок основания 5-метокситриптамина отфильтро­вывают, промывают 30 мл холодной (от 10 до 12°С) воды, высушивают и растворяют в 1,8 л хлористого метилена. Раствор высушивают прокаленным поташом, разбавляют 40 мл абсолютного этилового спирта и очищают пропу­сканием через «угольную подушку», приготовленную из 80 г нейтрального активированного угля, промытого хло­ристым метиленом и этиловым спиртом. К фильтрату при­бавляют 30% раствор хлороводорода в этиловом спирте до рН 4—5. Осадок XI отфильтровывают, промывают смесью хлористого метилена с этиловым спиртом (45:1), высушивают при 20—22 °С и остаточном давлении 300— •400 мм и перекристаллизовывают из абсолютного этило­вого спирта в соотношении 1:20 с добавкой 2,5% ней­трального активированного угля. Процесс ведут в атмо­сфере азота. Выход XI (с учетом выделенного из маточ­ных растворов) 22,1 г (34,4% на IX) [12].

6.4. Антидепрессанты дибензазепинового ряда.

 Семичленные циклы с одним или двумя циклическими гете-роатомами являются составной частью фармакологически цен­ных соединений. Так, производные азепина (семичленного гетероцикла, содержащего один циклический атом азота) из­вестны как антидепрессанты. Замещенные тиепины (семичлен­ный цикл с циклическим атомом серы) оказались интересны в качестве анестетиков, гипотензивных и антигистаминных средств. Соединения 1,4-диазепинового ряда (включающие два циклических атома азота) обладают свойствами транквилизато­ров. Среди тиазепинов (в гетероцикле содержатся один атом серы и один - азота) найдены гипотензивные средства. Ряд дигидропроизводных дибензо(b,f)-азепинов вошел в медицинскую практику благодаря сильновыраженным свойствам снимать убольных с психическими расстройствами депрессивные состоя­ния. Типичными представителями этого класса антидепрессан­тов являются дезипрамин (1), имипрамин (имизин, 2) и другие препараты (3,4). Все они имеют при циклическом атоме азота аминопропильную группу с различными заместителями. Уста­новлено, что некоторые из указанных препаратов снимают де­прессию за счет ингибирования обратного захвата нейроном медиаторных моноаминов:

Ниже представлена схема синтеза дезипрамина (1) и лофе-прамина (3), которая начинается с формирования семичленного дигидроазепинового цикла (соединение 7) внутримолекулярной электрофильной конденсацией диариламина (6), получаемого из амина (5). После восстановления карбонильной группы до ме-тиленовой проводят N-алкилирование диазепина (8) 3-хлор-пропанолом. В полученном спирте (9) замещают ОН-группу на хлор, а затем вводят метиламинную группу, синтезируя таким образом дезипрамин (1). N-Алкилированием л-хлорфен-ацилбромидом получают еще один антидепрессант - лофепрамин (3):

Иногда замена азепинового фрагмента на циклогептановый не приводит к потере антидепрессантных свойств (сравните строение имипрамина и амитриптилина (10)·

Следует отметить, что антидепрессант (10) (амитриптилин, триптизол) содержит дифенилметиленовый фрагмент, что сбли­жает его с фармакологическим блоком лекарственных веществ, которые имеют в своей структуре "магическую группу" произ­водных дифенилметанов (см. разд. 4 2). Подобное структурное сходство в некоторой степени подтверждается заметным седа-тивным и холинолитическим действием, появляющимся у триптизола (10) [10].

6.5 Синтез и исследование фталимидоалкилпиперазинов.

 Обнаружение в конце 80-х годов прошлого столе­тия важной роли 5-HT1A рецепторов в патогенезе тре­вожных состояний и депрессии послужило стимулом к активному поиску их лигандов. Среди соединений, проявляющих высокий аффинитет к 5-HT1AR, наибо­лее изучены производные арил(гетарил) пиперазинов, обладающие анксиолитическим эффектом, хотя в медицинскую практику внедрены пока только буспирон и гепирон, являющиеся частичными агонистами 5-HT1A -рецепторов.

 Основными факторами, ограничивающими их при­менение в клинике, являются низкая биодоступность, позднее наступление терапевтического действия (ино­гда через 2-6 недель, высокое сродство этих соединений к адреналиновым (α1, α2, β2), дофамино­вым (D2) и некоторым другим рецепторам ЦНС.

 Причиной низкой селективности арил(гетарил)пиперазинов является "эволюционная" близость 5-HT1A-серотониновых, D2-дофаминовых и α1 адрено-рецепторов, относящихся к одному и тому же суперсемейству G-белок-сопряженных рецепторов. Анализ первичных аминокислотных последовательностей свиде тельствует о высокой степени их гомологичности(1). Тем неменее, обнаружение таких высокоселективных лиган­дов 5-HT1A -рецептров как (SJ-UH-301 и WAY-100635 [II] свидетельствует о существенных различи­ях в структуре связывающих центров этих рецепто­ров. Поиск и выявление структурных особенностей ана­логов буспирона, влияющих на селективность к 5-НТ1А-рецепторам [8, 9], важны не только для синтеза потенциальных лекарственных средств с избиратель­ным тера-певтическим эффектом, но и для изучения особенностей лиганд-рецепторных взаимодействий.

 Цель настоящего исследования — синтез фталимидоалкилпиперазинов, различающихся по длине полиметиленового спейсера, структуре арильного фраг­мента, и изучение их аффинитета к 5-НТ1А-серотониновым, D2-дофаминовым рецепторам головного мозга крыс, а также анксиолитических свойств.

Гидробромиды 4-(фталимидоалкил)-1-арилпиперазинов (I, т = 1) (табл.6.1) синтезированы действием со-бромалкилфталимидов II на 1-арилпиперазины III в среде спирта (бутанол либо пентанол) или ацетонитрила. Основания 1а - г (т = 0) получали по этой же схеме, но в присутствии соды или поташа. ω -5-Бром-алкилфталимиды II (п = 2 - 6) получали кипячением

 2-[3-(4-Фенил-1-пиперазинил)пропил]фталимид

(1в). Смесь 3,082 г (11,5ммоль) 2-(3-бромпропил-1)-фталимида, 1,06 г (10ммоль) Na2CO3 1,517мл (10ммоль) 1-фенилпиперазина и 15мл безводного ацетонитрила кипятят 6 ч, охлаждают и разбавляют водой (40 мл). Осадок отфильтровывают и перекрис-таллизовывают из бензола. Получают 2.55 г вещества в виде кристаллов желтого цвета.

Соединения 1а, б,г синтезированы в присутствии поташа в условиях, описанных ранее.

 Гидробромид 1-{2-хлорфенил)-4-[6-(фталимидо)-гексил]пиперазина (1р). Смесь 1 г (5 ммоль) 1-(2-хлорфенил)пиперазина, 1,5 г (5 ммоль) 6-фталимидо-гексилбромида в 10мл пентанола кипятят 24ч и ох­лаждают. Осадок отфильтровывают, промывают аце­тоном, эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,57 г, В близких условиях получают соединения 1д - п, с-ф

Таблица 6.1

Физико-химические характеристики 4-(фталимидоалкил)-1-арилпиперазинов