3-п-Бензилоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VI).

В смеси 900 мл воды и 195 мл соляной кислоты раство­ряют 141,4 г III. Раствор охлаждают до 10—15°С и к нему под поверхность постепенно приливают раствор 46,3 г нитрита натрия в ПО мл воды, поддерживая температуру реакционной массы 10—15°С за счет охлаждения извне. Дают дополнительно выдержку 30 мин и контролируют конец реакции йодокрахмальной бумажкой (по наличию свободной азотистой кислоты). Азотистую кислоту разла­гают прибавлением 5 г мочевины. К диазораствору прили­вают раствор 140 г ацетата натрия в 140 мл воды до рН 4,5—5. Массу охлаждают до 0°С, фильтруют и при пере­мешивании прибавляют к охлажденному до 0°С и под­кисленному уксусной кислотой до рН 4,5—5 раствору V, приготовленному, как описано в синтезе мексамина (см. с. 164), из 105,8 г З-карбэтоксипиперидона-2. Внешнее охлаждение снимают и массу перемешивают 6 ч (темпе­ратура постепенно повышается до комнатной), после чего перемешивание продолжают еще 24 ч при 20—25°С. Оса­док VI отфильтровывают, промывают водой (5 раз по 100 мл), спиртом (2 раза по 50 мл) и высушивают в ва­кууме при 40°С. Выход 177,8 г (86,9%).

 1-Оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII).

Смесь 540 мл этилового спирта, 27,6 мл серной кислоты и 177,8 г гидразона VI кипятят при перемешивании 2 ч. При нагревании взвесь гидразона VI растворяется и при­мерно через 1 ч появляется осадок VII. Массу охлаждают до 8—10 °С в течение 2 ч. Осадок VII отфильтровывают, промывают 60 мл этилового спирта и 3 раза по 100 мл роды (до отсутствия кислой реакции на конго). Получают 190 г сырого VII (127 г в пересчете на сухой, выход 80,7%), который без высушивания направляют на следую­щую стадию.

 5-Бензилокситриптамин-2-карбоновая кислота (VIII).

К раствору 216 г едкого кали в 1,3 л воды прибавляют 100 г карболина VII (в пересчете на сухой) ц 1,3 л эти­лового спирта. Кипятят при перемешивании 6 ч, подкисля­ют уксусной кислотой (~216 мл) до рН 6, охлаждают до 20—30 СС, дают выдержку 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 200 мл 50% этилового спирта и 5 раз по 200 мл горячей воды. Сушат при 1000С. Выход 122 г (86,5%); т. пл. 212—214 °С, содержание основного вещества не ме­нее 86%.

 5-Бензилокситриптамин (X).

Смешивают 100 г мелко растертой кислоты VIII с 50,2 г фталевого ангидрида и нагревают без перемешивания до 180 °С. При этом проис­ходит образование М-фталил-5-бензилокситриптамин-2-карбоновой кислоты и отгонка воды. Далее температуру постепенно поднимают в течение 1 ч до 240 °С. Начинает­ся процесс декарбоксилирования и масса разжижается. Пускают мешалку и перемешивание при 235—240 °С про­должают 2 ч (конец декарбоксилирования контролируют по'прекращении выделения углекислого газа). Затем мас­су охлаждают до 100°С и постепенно приливают 700 мл этилового спирта и 45 мл гидразингидрата. Кипятят при перемешивании 3 ч, охлаждают до 20 °С, осадок отфильт­ровывают, промывают спиртом (3 раза по 50 мл). Объеди­ненные спиртовые растворы охлаждают до 5°С и подкис­ляют по конго соляной кислотой (~65 мл), перемешива­ние при 0+5 °С продолжают 3 ч. Выделившийся осадок 5-бензилокситриптамина гидрохлорида отфильтровывают, промывают 2 раза по 25 мл этилового спирта и растворя­ют в 1,2 л кипящей воды с добавкой 8 г угля. К отфильт­рованному водному раствору при 70—80 °С и перемеши­вании постепенно приливают 10% раствор едкого натра · до устойчивой сильнощелочной реакции по фенолфталеину. Массу охлаждают до 10 °С, выделившийся осадок основа­ния X отфильтровывают, промывают водой (3 раза по 20 мл) до отсутствия щелочной реакции и сушат при 50— 60 °С, после чего перекристаллизовывают из 200 мл бен­зола с добавкой 2 г активированного угля. Выпавшие при охлаждении до 10°С кристаллы X отфильтровывают, про­мывают 2 раза по 20 мл холодного бензола. Бензольные фильтраты упаривают до 0,2 первоначального объема, охлаждают до 10 °С и отфильтровывают дополнительное количество X. Общий выход 27,5 г (37,7%); т. пл. 90— 92°С; содержание основного вещества не ниже 98%.

 Серотонина адипинат (XI).

150 г X, 3 л этилового спирта и 30 г палладиевого катализатора, содержащего 5% окиси палладия на карбонате калия, гидрируют при 18—25 °С и давлении водорода 3 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 150 мл этилового сЛирта и к спиртовому фильтрату приливают горячий раствор 82,5 г адипиновой кислоты; \в 450 мл этилового спирта. (Фильт­рацию растворов, содержащих серотонин, и получение серотонина адипината необходимо проводить быстро, так как серотонин на воздухе темнеет.) При охлаждении вы­деляется осадок серотонина адипината (выделение кри­сталлов ускоряется затравкой). Массу охлаждают 1 ч при 0°С, продукт отфильтровывают, промывают 150 мл эти­лового спирта. Спиртовые маточные растворы упаривают в вакууме до '/в первоначального объема и выделяют до­полнительное количество XI. Весь полученный продукт перекристаллизовывают из 85% этилового спирта с до­бавлением активированного угля. Спиртовой раствор ох­лаждают до 0°С, XI отфильтровывают, промывают холод­ным (0°С) этиловым спиртом и сушат при 50—60 °С. По­лучают 143 г (82,4%) XI [11].

6.3 Мексамин

Мол. масса 226,5

 Белый или белый с серовато-кремовым оттенком кри­сталлический порошок, растворим в воде, метиловом и эти-ловом спиртах, нерастворим в эфире, бензоле, хлористом метилене; т. пл. 242—244 °С разл.; Мексамин —оригинальный радиопротектор, близкий по фармакологическим свойствам к серотонину. Препарат вызывает сокращение гладкой мускулатуры, сужение кровеносных сосудов, уменьшение диуреза.

 Применяют мексамин для профилактики лучевой реак­ции, в том числе при рентгенотерапии злокачественных но­вообразований. В отличие от серотонина используется пероральво.

 Форма выпуска: таблетки по 0,05 г, покрытые обо­лочкой, N. 50 Метод синтеза мексамина разработан во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро.

 При конденсации по Михаелю малонового эфира (I) с акрилонитрилом (II) получают диэтиловый эфир β-циан-этилмалоновой кислоты (III), который путем каталитиче­ского восстановления в присутствии никеля превращают в 3-карбэтоксипиперидон-2 (IV). Сложно эфирную группу в оксоэфире IV омыляют и полученную калиевую соль З-карбоксипиперидона-2 (V) без выделения подвергают взаимодействию с п-метоксифенилдиазоний хлоридом (VI), образующимся при диазотировании нитритом натрия в со­лянокислой среде п-анизидина (VII). Возникающий 3-п-метоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VIII) подвер­гают циклизации нагреванием в водно-спиртовой среде с кислотным катализатором. Продукт циклизации по Фи­шеру — 1 -оксо-6-метокси-1, 2, 3, 4-тетрагидро-β-карболин (IX)—омыляют едким кали с раскрытием шестичленного лактамного кольца и при дальнейшей обработке уксус­ной кислотой выделяют 5-метокситриптамин-2-карбоно-вую кислоту (X), которую подвергают декарбоксилиро-ванию с дальнейшим выделением 5-метокситриптамина гидрохлорнда [мексамина (XI)]. Приведенный выше ме­тод имеет преимущество перед другими опубликованными в литературе способами синтеза 5-метокситриптамина: из п-метоксифенилгидразина и диэтилацеталя γ-аминомасля-ного альдегида с циклизацией по Фишеру соответствующе­го гидразона, основанного на использовании труднодоступ­ного - γ-аминомасляного альдегида; из п-метоксифенилгид­разина и труднодоступного γ-хлормасляного альдегида, из 5-метоксииндола через магиийорганическое про­изводное с дальнейшей конденсацией его с хлорацетони-трилом и восстановлением 5-метоксииндолил-З-ацетони-трила натрием в кипящем спирте; через полученный по реакции Вильсмайера 5-метоксииндол-З-альдегид и 3- (β-нитровинил) -5-метоксииндол с восстановлением по­следнего алюмогилоидом лития в тетрагидрофуране; из п-метоксифенилгидразона β-формилпропионовой кислотыс циклизацией по Фишеру в этиловый эфир 5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты и далее через гидразид и амид с восстановлением последнего алюмогидридом лития; из п-метоксифенилдиазоний хлорида и этилового эфира α-ацетил-б-фталимидовалериановой кислоты с циклизаци­ ей получающегося гидразона по Фишеру (в варианте Аб­рамовича и Шапиро), омылением сложноэфирной группы в 2-карбэтокси-3-(β-фталимидоэтил)-5-метоксииндоле, декарбоксилированием и снятием фталильной защиты; из 5-метоксииндола через 5-метоксиграмин и 5-метоксииндолилацетонитрил с восстановлением нитрильной группы по методу А. П. Терентьева, М. Н. Преображенской и Бан-Лун-Ге — действием гидразингидрата в присутствии никеля Ренея.

 Диэтиловый эфир β-цианэтилмалоновой кислоты (III).

К 1137 мл I прибавляют 47,2 г натрия. Когда он полностью прореагирует, массу нагревают до 80 °С и приливают 496 мл II с такой скоростью, чтобы температура остава­лась в пределах 85—90 °С. Перемешивают до тех пор, по­ка температура не понизится до 70°С, и охлаждают до 20°С. Затем приливают 20 мл 98% уксусной кислоты (рН достигает 5—6), перемешивают 15 мин, проверяют рН раствора, добавляют 680 мл дихлорэтана и 480 мл воды. В водный раствор переходят ацетат натрия и по­бочные продукты полимеризации акрилонитрила. Дихлорэтановый слой отделяют, промывают водой 2 раза по 200 мл и упаривают при давлении 100—150 мм рт.'ст. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с т. кип. 164—168°С (8 мм рт. ст.). Выход 1002 г (65,5%), считая на II.

 3-Карбоэтоксипиперидон-2 (IV).

 Раствор 1 кг цианэфи-ра III в 800 мл абсолютного этилового спирта гидрируют в присутствии 75 г никелевого катализатора при 50 °С и давлении водорода 50—60 атм. Конец гидрирования опре­деляют по методу ГЖХ, анализом отобранной пробы (со­держание III не должно превышать 2%). Катализатор отфильтровывают. От фильтрата продуванием азотом в течение 6 ч отделяют летучие амины, образовавшиеся в качестве побочных продуктов при гидрировании и могу­щие без отдувки при последующем упаривании вызвать сильное вспенивание. Затем спирт отгоняют (для более полного удаления спирта, препятствующего дальнейшей перекристаллизации из фреона-113, в конце отгонки под­ключают вакуум с остаточным давлением 150 — 200 мм рт. ст. и поднимают температуру в массе до 90— 95 °С). Остаток перекристаллизовывают из 1000 мл фреона-113 [вещество растворяют при 45—47°С, кристаллизу­ют при 0—(+3°С)]. Осадок отфильтровывают, промыва­ют 200 мл фреона-113 и высушивают в вакууме. Выход 443 г (55,5%).

 3-п-Метоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VIII).

К раствору 94 г едкого кали в 2,5 л воды прибавляют 251 г IV, нагревают 3 ч при 27—30 °С с перемешиванием и к охлажденному до —5°С раствору калиевой соли З-карбоксипиперидона-2 (V) приливают охлажденный до —2 °С водный раствор п-метоксифенилдиазоний хлорида, приготовленного путем диазотирования 196 г перекристал­лизованного из этилового спирта п-анизидина (VII) [диазотирование проводят постепенным добавлением к VII, растворенному в смеси 1,85 л воды и 706 мл 27% соляной кислоты, 485 мл раствора нитрита натрия, содержащего 20 г/л основного вещества, поддерживая рН раствора 1,0, температуру — 2 — (+2°С) и контролируя конец процесса по йодкрахмальной бумажке; избыток нитрита натрия разлагают приливанием 50% раствора мочевины при той же температуре до отрицательной реакции на нитрит-ион по йодкрахмальной бумажке; затем избыток соляной ки­слоты нейтрализуют раствором поташа до рН 6,0]. Взаи­модействие VI с V проводят в уксуснокислой среде при рН 4,0, для чего в течение 2—3 мин к реакционной смеси приливают 2,13 л уксусной кислоты при температуре не выше +2°С. Для завершения реакции массу перемешива­ют 30 ч при — 2—(+2°С) и 24 ч при 0°С— (+4°С). Оса­док VIII отфильтровывают, промывают водой (2 раза по 250 мл) и высушивают при 20—25 °С в вакууме. Выход 288 г (86%, считая на IV).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13