Конструкция комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением препаратов основана на принципах, используемых для монопрепаратов, а именно, фелодипина ЕR и метопролола СR/ZОК, гарантируя тем самым, что фармакокинетические свойства препаратов в комбинированной форме идентичны свойствам составляющих ее препаратов.

Каждая комбинированная таблетка содержит более 800 пилюль метопролола, помещенных внутри гидрофильной гель-образующей матрицы, содержащей фелодипин. Под действием гастроэнтерических жидкостей на поверхности таблетки образуется слой геля. Этот слой постепенно размывается, высвобождая фелодипин и пилюли метопролола. Полное разрушение таблетки с заранее предопределенной скоростью гарантирует высвобождение всего содержащегося в ней фелодипина.

С другой стороны, пролонгированное высвобождение метопролола контролируется полимерной мембраной, которая окружает каждую пилюлю; растворенное лекарство медленно высвобождается по мере проникновения жидкости через мембрану (рис.3) [9, 19].

3.1. ФЕЛОДИПИН

При оральном приеме фелодипин (в виде пролонгированной (ЕR) формы) полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; по сравнению с традиционными лекарственными формами препарат с контролируемым высвобождением активного вещества обладает более низким значением Сmах и существенно замедленным t mах. Пища оказывает небольшое влияние на биодоступность и скорость всасывания фелодипина ЕR. Лишь 15-25% дозы системно доступно вследствие экстенсивной первой фазы метаболизма. При введении в виде обычной таблетки или микстуры препарат обладает конечным объемом распределения (Vд), равным 10л/кг. Однако в препарате с контролируемым высвобождением активной формы фазы всасывания и распределения нельзя выделить, поскольку они длятся свыше 12 часов. Фелодипин активно связывается с белками плазмы (>99%) [5].

Практически весь фелодипин преобразуется в ходе обмена веществ. На первой стадии метаболизма под действием микросомальных цитохромных ферментов печени Р-450 образуется пиридиновый аналог. Последующая трансформация, главным образом в результате окисления, приводит к образованию 10 инактивированных метаболитов, которые выводятся из организма, в основном, с мочой. Среднее значение t 1/2 для фелодипина лежит в пределах от 11 до 17 часов [5].

Рис.3. Механизм высвобождения препаратов из комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением доз.

Фелодипин в

гель-образующей матрице

Пилюли метопролола

Образование слоя геля после

контакта с желудочным соком

Высвобождение пилюль метопролола

и субстанции фелодипина

по мере размывания геля

Полимерная мембрана

Ядрышко метопролола

Проникновение желудочных

соков через мембрану

            Растворенный метопролол

Высвобождение раствора препарата через мембрану

3.2. МЕТОПРОЛОЛ

Более 95% оральной дозы стандартной лекарственной формы метопролола всасывается из желудочно-кишечного тракта; вследствие активной первой фазы метаболизма лишь 50% дозы является системно доступной. С другой стороны, системная доступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы.

Это связано с более активным предсистемным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного вещества. Как и в случае с фелодипином ЕR, лекарственная форма с контролируемым высвобождением метопролола обладает более низким Сmах и более длительным t mах, чем стандартная лекарственная форма. Совместный с лекарством прием пищи оказывает минимальное воздействие на фармакокинетическую картину лекарственной формы с контролируемым высвобождением метопролола. Vd метопролола составляет 6 л/кг; примерно 12% препарата связывается с сывороточным альбумином [6].

Метопролол активно преобразуется в ходе обмена веществ, в первую очередь по трем основным окислительным путями, с получением 4 метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% орально введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде [6, 21].

3.3 КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ФЕЛОДИПИНА, МЕТОПРОЛОЛА И КОМБИНАЦИИ ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛА

Постоянное высвобождение индивидуальных компонентов из комбинированной таблетки гарантирует, что терапевтические концентрации как фелодипина, так и метопролола, сохраняются в организме в течение 24 часов после приема препарата [9,19].

Хотя оба компонента проявляют идентичные профили скорости высвобождения, в первые несколько часов после введения препарата высвобождение метопролола из комбинированной лекарственной формы происходит медленнее [19]. Высвобождение лекарства из комбинированной таблетки не зависит от кислотности желудка. Пища оказывает незначительное влияние на биодоступность лекарственной формы с фиксированным высвобождением доз [19].

Фелодипин и метопролол обладают сходными фармакокинетическими профилями как при введении в виде монопрепарата с контролируемым высвобождением активного вещества, так и в виде комбинации фиксированных доз (табл. 5). Коэффициент максимального размаха был рассчитан для фелодипина и метопролола (принимаемых вместе) у пациентов с легкой и средней формой гипертензии. Он составлял 84 и 65% для САД и ДАД, соответственно, указывая на то, что 84 и 65% максимального антигипертензивного эффекта сохраняется в конце курса лечения [9, 22]. Эти значения повышают минимальный коэффициент размаха на 50%, рекомендуемый Министерством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для антигипертензивных препаратов, принимаемых один раз в день [23].

Таблица 5. Среднее значение фармакокинетических параметров после многократного приема добровольцами (п=12) дневной дозы фелодипина ЕR 10мг, метопролола СR/ZОК 100мг и фелодипин/метопролола 10/100мг добровольцами (п=12) [19].