Более прямые доказательства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных расстройств были получены при использовании так называемых нагрузочных тестов на добровольцах. Так, тест с фенфлюрамином (соединение, вызывающее высвобождение серотонина в синаптическую щель нейрона) у больных с большим аффективным расстройством практически не приводит к повышению секреции пролактина в кровь, наблюдаемой у здоровых [Coccaro E. F., Murphy D. L., 1990]. Известно, что секреция пролактина находится под положительным функциональным контролем серотониновой системы гипоталамуса, поэтому полученные данные однозначно свидетельствуют о снижении функциональной активности центральной серотониновой системы у больных аффективными расстройствами. Аналогичные свидетельства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных расстройств были получены при использовании в качестве нагрузки диеты, дефицитной по триптофану. Триптофан является незаменимой аминокислотой — предшественником в синтезе серотонина в мозге животных и человека. Его недостаток в диете приводит к снижению синтеза серотонина в мозге и, как следствие, к развитию гипофункции серотониновой системы. Было показано, что диета, практически не содержащая триптофана, вызывает обострение у больных эндогенной депрессией, а у здоровых добровольцев—появление депрессивной симптоматики [Miller H. L., 1996].
Дополнительные свидетельства об участии серотониновой системы в патогенезе аффективных расстройств были получены при изучении серотонинергических маркеров на тромбоцитах крови больных. Известно, что тромбоциты крови человека являются удобной экстрацеребральной моделью для изучения состояния центральных серотонинергических нейронов [Pletcher A., 1988]. На этих клетках присутствуют фармакологически идентичные центральным нейронам элементы этой системы: система обратного захвата серотонина, система его везикуляции, сохранения, освобождения и метаболизма. На тромбоцитах также находятся имипраминовые и серотониновые (5-НТ2А) рецепторные белки, идентичные таковым ЦНС. Исследование серотониновой системы тромбоцитов как модельной системы ЦНС показало, что у больных с аффективными расстройствами наблюдается снижение функциональной активности белка — переносчика серотонина через мембрану тромбоцита и плотности имипраминовых «рецепторов», с одной стороны, и повышение плотности серотониновых (5-НТ2А) рецепторов (постсинаптический маркер серотониновой системы) — с другой. При этом были найдены также корреляции между величиной выявленных изменений и тяжестью клинического состояния больных (оценка по шкале депрессий Гамильтона). Выявлены также положительные корреляции между нормализацией этих параметров и степенью нормализации клинического состояния больных после лечения [Брусов О. С. и др., 1995; Shelin Y. et al., 1995]. Кроме того, при электронно-микроскопических исследованиях тромбоцитов крови больных эндогенными депрессиями были выявлены доминирование дискоидных форм этих клеток, а также изменения, характерные для активированных тромбоцитов, — наличие псевдоподий и палочковидных форм этих клеток [Киктенко А. И. и др., 1992; Palmer M. et al., 1997]. При этом в тромбоцитах больных с тяжелыми формами эндогенных депрессий не были обнаружены серотониновые гранулы, что является дополнительным свидетельством «истощенности» серотониновой системы при эндогенных депрессиях.
Наконец, существуют генетические исследования, касающиеся вовлеченности серотониновой системы в этиологию и патогенез аффективных расстройств. Так, было показано, что ген белка — переносчика серотонина внутрь нейрона — локализован на 17-й хромосоме [17qll.1—112] и имеет полиморфный участок, содержащий различное число повторяющихся тандемов (STin2. VNTR). Более того, была найдена ассоциация между одним из таких полиморфных участков (VNTR) и монополярной формой эндогенной депрессии [Ogilvie A. et al., 1996].
Таким образом, существуют достаточно убедительные доказательства вовлеченности серотониновой системы в патогенез эндогенных депрессий Эти данные однозначно свидетельствуют о многообразном характере нарушений этой системы, приводящем в конечном итоге к развитию гипофункции центральной серотонинергической системы при эндогенной депрессии Улучшение клинического состояния больных при лечении антидепрессантами или при электросудорожной терапии коррелирует с полной или частичной нормализацией функционального состояния этой системы. Многообразие нарушений последней (на пре- и постсинаптическом уровне, нарушение различных серотониновых рецепторов, ферментов метаболизма серотонина и др.) обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении, что имеет непосредственное отношение и к созданию новых эффективных лечебных средств.
Большой интерес представляет и мелатониновая теория депрессий. Ее основоположником является A. Lewi (1980). При изучении сезонных аффективных расстройств он показал, что секреция гормона шишковидной железы (эпифиза) — мелатонина подчинена четкому циркадному ритму. Симпатические влияния через -адренорецепторы пинеалоцитов регулируют синтез мелатонина в четком циркадном ритме: минимум его образования приходится на светлую часть суток, а максимум — на темную. С помощью мелатониновых рецепторов, обнаруженных в различных мозговых структурах и периферических органах, гормон контролирует состояние таламо-гипофизарной системы и активность многих эндокринных желез. Кроме того, по механизму обратной связи он «вмешивается» в деятельность супрахиазмальных ядер гипоталамуса, которые являются водителями суточного ритма. Согласно результатам многочисленных работ, эпифиз является местом действия антидепрессантов всех известных классов, в том числе средств, которые ресинхронизируют биоритмы. На мелатониновой гипотезе основаны также применение лечения сезонных депрессий ярким светом и отчасти терапия лишением сна.
Эндокринные сдвиги, отражающие изменения функции отдельных желез внутренней секреции (щитовидной, половых и др.), и нарушения обмена стероидных гормонов рассматриваются в настоящее время большинством исследователей как вторичные неспецифические явления, в том числе стрессового происхождения, т. е. обусловленные влиянием внешних факторов. Не исключена, однако, и их более существенная роль в патогенезе аффективных психозов. Об этом свидетельствует диагностический дексаметазоновый тест при эндогенной депрессии — отсутствие закономерного физиологического подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в виде снижения содержания гидрокортизона (кортизола) в крови в ответ на введение дексаметазона (стероидный гормон).
Более сложной представляется оценка роли водно-электролитного обмена, особенно в связи с высокой противорецидивной эффективностью солей лития и его способностью предотвращать развитие как маниакальных, так и депрессивных приступов. Влияние лития, по-видимому, выходит за рамки его включения в водно-электролитный обмен (есть данные, что он может влиять на обмен катехоламинов).
Нейрофизиологические основы аффективных расстройств. Играя важнейшую роль в жизни человека, эмоции обеспечивают интегральную субъективную оценку внешних и внутренних стимулов в плане их биологической значимости, участвуя тем самым в организации целесообразного адаптивного поведения. Различного рода нарушения нормального функционирования мозговых механизмов эмоций — аффективные расстройства и прежде всего депрессии — дезорганизуют приспособительное поведение и являются тяжелым синдромом при некоторых психических заболеваниях [Симонов П. В., 1981].
Известно, что анатомическим субстратом эмоций служат структуры мозга, входящие в так называемую лимбическую систему: гиппокамп с проводящими путями, прозрачная перегородка, ядра миндалевидного комплекса, гипоталамус, а также ряд ядер, лежащих в ретикулярной формации (сетчатое образование) ствола, моста и среднего мозга. Эти структуры часто называют лимбико-ретикулярным комплексом. Кроме того, в состав структур, участвующих в организации эмоций, включают поясную извилину, префронтальную, орбитальную и височные зоны коры больших полушарий [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966]. Таким образом, с учетом того, что для эмоциональной оценки раздражителей необходимо вначале произвести их сенсорный анализ, включая привлечение механизмов памяти и вероятностного прогнозирования, можно считать морфологическим субстратом эмоций практически весь головной мозг. Функция перечисленных структур во многом обеспечивается соответствующими медиаторами нервной передачи, в частности такими нейротрансмиттерами, как серотонин и норадреналин.
Норадреналин и серотонин оказывают нейромодулирующее действие на интегративные функции центральных нейронов, снижая их реактивность к слабым возбуждающим и тормозным воздействиям и усиливая ответы на сильные (надпороговые) возбуждающие сигналы, за счет участия в системах ГАМКергического прямого и возвратного постсинаптического и пресинаптического торможения, тем самым увеличивая отношение сигнал—шум в нервной сети [Woodward D. J. et al., 1979]. При этом нужно иметь в виду, что нейромодуляторное взаимодействие моноаминов и ГАМКергической системы при депрессиях является сложным и двусторонним.
Помимо гипотез о тесной связи депрессивных расстройств с нарушениями обмена некоторых моноаминов (серотонин, норадреналин), имеются данные о связи депрессий с дисфункцией тормозных систем коры и диэнцефальных отделов мозга, с десинхронизацией биологических ритмов, в частности механизмов регуляции цикла сон—бодрствование, с полушарной специализацией в контроле положительных и отрицательных эмоций.
Морфофункциональной основой регуляции биоритмов являются структуры переднего гипоталамуса (прежде всего супрахиазматическое ядро), входящие в парасимпатическую часть вегетативной нервной системы и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966].
Общеизвестно, что при депрессии возникают нарушения сна, которые проявляются в трудности засыпания, частых пробуждениях, особенно ранним утром.. В дневные часы больные испытывают ощущения вялости, разбитости вследствие недосыпания; у них резко снижается работоспособность. Нарушения сна, естественно, не являются специфическими для депрессивных расстройств, поскольку они встречаются при многих других заболеваниях. Однако для депрессий нарушения сна являются одним из наиболее; частых симптомов.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50
