Чаще всего комбинация защитных веществ вводится в одном растворе и одним способом. Однако описаны со­четания различных способов парентерального введения либо перорального и парентерального введения разных радиопротекторов. При этом все компоненты не должны вводиться одновременно, а лишь через определенные ин­тервалы.

Комбинация серосодержащих протекторов и производ­ных индолилалкиламинов. Двухкомпонентная рецептура протекторов с разными механизмами действия логически оправдана. Уже в конце 50-х годов был испытан ряд комбинаций серосодержащих протекторов с индолилалкиламинами. Одна из первых комбинаций такого рода, состоя­щая из цистеина и триптамина, была испытана Романцевым и Савичем в 1958 г. Если при использовании отдель­ных протекторов перед летальным общим облучением выживало 20—30% крыс, то совместное применение этих протекторов повышало выживаемость животных до 70%.

За этим исследованием последовал анализ целого ряда двухкомпонентных рецептур протекторов из обеих основных групп химических радиозащитных ве­ществ.

В большинстве рецептур дозы отдельных компонентов подбирались опытным путем в течение нескольких лет. Затем стали применять фармакологический метод. Первоначально таким методом определяли количественные соотношения токсичности и защитного действия комбинаций радиопротекторов. Таким путем можно оценить, наблюдается ли в комбинациях синергизм защитного действия лишь аддитивного или же потенцирующего характера, повышается или снижается токсичность протекторов при их совместном или раздель­ном применении.

Совместное введение различных серосодержащих ра­диопротекторов. Первую комбинацию цистеина и цисте­амина предложили Штраубе и Патт еще в 1953 г. При вве­дении оптимальных защитных доз этих протекторов в половинном размере авторы установили суммацию защит­ного действия.

Однако многие ученые не отмечали после внутрибрюшинного введения мышам комбинации АЭТ с цистеамином или цистамином существенного усиления за­щитного эффекта. Одновре­менное пероральное введение цистамина и АЭТ подтвер­дило только аддитивность защитного действия отдельных компонентов. Комбинации АЭТ с гаммафосом и АЭТ с цистафосом позволяют снизить эффективные дозы даже 4-кратно по сравнению со столь же эффективными защит­ными дозами отдельно примененных протекторов.

Поскольку раздельное применение эффективных доз се­росодержащих радиопротекторов вызывает нежелательные фармакологические эффекты, то одной из основных задач радиобиологии в аспекте данной тематики является изучение этих комбинаций с целью минимизации нежелательных про­явлений. Сделать это довольно трудно, ибо побочное дей­ствие серосодержащих радиопротекторов не слишком ха­рактерно. К таким проявлениям относятся тошнота, рвота, снижение артериального давления, брадикардия и др.

Многокомпонентные комбинации радиопротекторов. В конце 60-х годов защитное действие многокомпонент­ных комбинаций радиопротекторов в эксперименте на мы­шах проверено Майсином и Мэттелином (1967), Майсином и Лэмбайтом (1967), Майсином и соавторами (1968). Они внутрибрюшинно вво­дили АЭТ, глутатион, серотонин и цистеин либо вместе, либо в разных З-компонентных вариантах, иногда в сочетании с пострадиационной трансплантацией костного мозга.

Ранее, еще в 1962 г., Вонг и Керейакис опубликовали сообщение о защитном эффекте однократного совместного введения АЭТ, цистеамина и серотонина супралетально облученным мышам. Внутрибрюшинное введение комби­нации АЭТ, МЭА и 5-ГТ оказалось высокоэффективным и при тотальном облучении крыс.

Значительный эффект дала также З-компонентная ком­бинация мексамина, АЭТ и цистафоса, детально проанализированная Пугачевой и соавторами (1973). Если в этой рецептуре цистафос заменялся цистамином, она становилась еще более эффективной.

Как сообщил ученый Шмидт (1965), американским астронав­там назначалась комбинация радиопротекторов, составлен­ная из 7 компонентов: резерпина, серотонина, АЭТ, цисте­амина, глутатиона, парааминопропиофенона и хлорпромазина.

Пероральное совместное введение трех серосодержащих радиопротекторов (гаммафоса, цистафоса и АЭТ) обладает главным образом тем преимуществом, что их комбинация, по эффективности примерно равная каждой дозе отдельных компонентов, оказывается по сравнению с ними менее токсичной и, следовательно, более безопас­ной.

Химические радиопротекторы и гипоксия      

Значительное снижение биологического воздействия иони­зирующего излучения под влиянием общей гипоксии отно­сится к основным представлениям в радиобиологии (свод­ка данных). Например, по данным Вацека и соавт. (1971), уменьшение содержания кислорода в окружающей среде до 8% во время облучения увеличи­вает среднюю летальную дозу у мышей на 3—4 Гр. Снижение уровня кислорода до 9,2—11% не приводит к повышению выживаемости мышей, подвергавшихся супралетальному воздействию гамма-излучения в дозе 14,5–15 Гр. Оно выявляется лишь после уменьшения содержа­ния кислорода до 6,7%. Повышение радиорезистентности организма млекопитающего под влиянием химических радиопротекторов в ус­ловиях общей гипоксии, имеет не только практическое значение. Оно доказывает, что гипоксия — не единствен­ный механизм защитного действия.

Усиление защитного действия цистеина в условиях ги­поксии отметили в 1953 г. Майер и Патт. В отношении цис­теамина и цистамина эти данные подтвердили Девик и Лоте (1955), позже—Федоров и Семенов (1967). Соче­тание индолилалкиламиновых протекторов, гипоксический механизм радиозащитного действия которых считается ре­шающим, с внешней гипоксией, вопреки ожиданиям, так­же превысило радиозащитный эффект одной гипоксии.

Возможность защиты организма с помощью локаль­ной гипоксии костного мозга путем наложения жгута на задние конечности мыши впервые установили Жеребченко и соавт. (1959, 1960). У крыс это наблюдение под­тверждено Водиком (1970), у собак—Ярмоненко (1969).

В опытах на мышах Баркая и Семенов показали (1967), что локальная гипоксия костного мозга после перевязки одной задней конечности, не дающей выраженного за­щитного эффекта при летальном облучении в дозах 10,5 и 11,25 Гр, в комбинации с цистамином обусловливает эф­фективную защиту. Точно так же Ярмоненко (1969) от­метил суммацию радиозащитного эффекта после наложе­ния жгута и введения цистеамина мышам. Защитный эффект мексамина не повысился при одновременном на­ложении зажимной муфты. После введения цистамина крысам с ишемизированными задними конечностями Водик (1971) получил суммацию эффекта и 100% выжи­вание животных при абсолютно летальном в иных усло­виях гамма-облучении.

                      МЕХАНИЗМ РАДИОЗАЩИТНОГО ДЕЙСТВИЯ

Несмотря на обширные исследования, радиобиологи не достигли единого, полного и общепризнанного представле­ния о механизме действия химических радиопротекторов, что отчасти является следствием ограниченности современ­ных познаний о развитии радиационного поражения при поглощении энергии ионизирующего излучения живыми организмами.

Представления о механизме защитного действия сосре­доточены вокруг двух основных групп.

1. Радиохимические механизмы

По этим представлениям, радиозащитные вещества ли­бо их метаболиты непосредственно вмешиваются в первич­ные пострадиационные радиохимические реакции. К ним относятся:

— химическая модификация биологически чувствитель­ных молекул-мишеней созданием смешанных дисульфидов между SH-группой аминокислоты белковой молекулы и SH-группой протектора;

— передача водорода протектора пораженной молеку­ле-мишени;

— инактивация окислительных радикалов, возникаю­щих преимущественно при взаимодействии ионизирующего излучения с водой пораженной ткани.

2. Биохимико-физиологические механизмы

Эти представления объясняют действие радиозащит­ных веществ их влиянием на клеточный и тканевый мета­болизм. Не участвуя в самой защите, они косвенно спо­собствуют созданию состояния повышенной радиорезистентности, мобилизуя собственные резервы организма. К этой группе можно отнести:

— высвобождение собственных эндогенных, способ­ствующих защите веществ, таких как эндогенные SH-вещества, в особенности восстановленный глутатион или эн­догенные амины (например, гистамин);

— подавление ферментативных процессов при окисли­тельном фосфорилировании, синтезе нуклеиновых кислот, белков и др., ведущих к снижению общего потребления кислорода, а в пролиферативных тканях—к отсрочке или торможению деления клеток. Этот эффект объясняется взаимодействием протектора с группами ферментов в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме или с бел­ками клеточных мембран. Он носит также название «био­химический шок»;

— влияние на центральную нервную систему, систему гипофиз — надпочечники, на сердечно-сосудистую систему с созданием общей или избирательной тканевой гипоксии. Сама по себе гипоксия снижает образование пострадиа­ционных окислительных радикалов и радиотоксинов, вос­станавливает тканевый метаболизм. Затем она может привести к высвобождению эндогенных SH-веществ.

Современный исследователи склоняются в пользу биохимических механизмов радиозащиты. Особенно обращает внима­ние  фармакологический аспект взаимодействия радио­протекторов с рецепторами на различных уровнях ор­ганизма.   Возможности защитного действия вещества ограничены количеством воспринимающих рецепторов. Радиозащитное действие серосодержащих веществ, в том числе цистамина и гаммафоса, вероятнее всего, реализу­ется благодаря их взаимодействию с рецепторами радио­чувствительных клеток.

Производные индолилалкиламинов — мексамин и серотонин, вызывающие в тканях организма поствазоконстрикторную гипоксию, связаны с рецепторами сердечно-сосу­дистой системы. Однако известны результаты опытов in vitro и in vivo, которые вызывают сомнения в гипоксической теории защитного действия мексамина и серотонина, в отдельных случаях дополняя ее другими компонен­тами защитного действия. По данным Свердлова и соавторов (1971), мексамин не утрачивал защитного действия у мы­шей в условиях тканевой гипероксии. Клеточный компонент защит­ного действия мексамина обнаружили Богатырев и соавторы (1974) in vitro на облученных клетках костного мозга, полученных от мышей, которым за 15 мин до этого вво­дили защитную дозу мексамина. Не существует точной корреляции между тканевой гипоксией, вызванной мексамином, и его защитным действием. Мексамин вызывает гипоксию в селезенке продолжительностью несколько ча­сов, хотя в более позднее время после введения он уже не обладает радиозащитным действием.

Радиозащитный эффект мексамина нельзя объяснять только его несомненным и значительным гипоксическим действием. Следует согласиться с представлением, что мек­самин реализует свое защитное действие и непосредствен­ным влиянием на обменные процессы в клетках.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6