Ацетилсалициловая кислота, будучи сложным эфиром, очень легко гидролизуется при кипячении с водой даже без прибавления обычных катализаторов – минеральных кислот и щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты.
Для проверки, не гидролизуется ли препарат, удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с ним, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.
Фенилсалицилат, или салол, - фениловый эфир салициловой кислоты – впервые был получен М.В. Ненцким:
Салол – кристаллический порошок очень плохо растворимый в воде; имеет свободный фенольный гидроксил. Вследствие малой растворимости в воде салол в водных растворах не дает реакции окрашивания с хлоридом железа, однако его спиртовые растворы окрашиваются от FeCl3 в фиолетовый цвет. Салол гидролизуется медленно. В медицине салол применяют как дезинфицирующее средство при некоторых кишечных заболеваниях. Дезинфицирующее действие салола связано с его гидролизом и освобождением при этом салициловой кислоты и фенола.
Название «галловая кислота» возникло в связи с тем, что впервые эта кислота была выделена из французского вина, а Франция в древности называлась Галлией. Галловая кислота в значительном количестве содержится в чае и дубильных экстрактах; участвует в построении сложного вещества – танина, откуда её обычно и получают путем гидролиза различными кислотами.
Галловая кислота – кристаллическое вещество. Уже при 210°С она разлагается на СО2 и пирогаллол:
Являясь не только кислотой, но и многоатомным фенолом, галловая кислота легко окисляется. Так её щелочные растворы буреют на воздухе. Она восстанавливает серебро из раствора AgNO3, с связи с чем применяется как проявитель в фотографии. С FeCl3 галловая кислота дает черно-синий осадок.
Танин. Особенно много танина (от 25 до 75%) содержится в так называемых чернильных орешках – наростах на листьях некоторых видов дуба, образующихся в результате укола насекомых – орехотворок. Одним из наиболее изученных видов танина является китайский.
При полном гидролизе изученных видов танина образуется глюкоза и галловая кислота. Галловая кислота входит в молекулу танина преимущественно в виде дигалловой кислоты. Дигалловая кислота – сложный эфир, образованный двумя молекулами галловой кислоты:
м-дигалловая кислота
В природе обычно встречается м-дигалловая кислота, получаемая из танина, в которой остатки галловой кислоты связаны между собой при помощи кислорода фенольного гидроксила, находящегося в м-положении по отношению к карбоксильной группе.
Танин особенно легко получать из чернильных орешков, извлекая его водой.
Танин – это аморфный порошок желтоватого цвета, хорошо растворимый в воде с сильно вяжущим вкусом. Растворы его обладают способностью свертывать и осаждать белок. На способности танина свертывать белки, в том числе и белки крови, основано его медицинское применение, например, в качестве кровоостанавливающего средства, при лечении ожогов – растворы танина, осаждая белки, образуют на поврежденной поверхности защитную пленку, не пропускающую микроорганизмы и действующую на них бактерицидно, под этой пленкой идет быстрее заживление тканей.
Танин осаждает алкалоиды, поэтому его растворы применяют в качестве реактива на алкалоиды, а также как противоядие при отравлениях алкалоидами.
С FeCl3 танин дает черный осадок (наличие фенольных гидроксилов), поэтому его применяют для приготовления лучших не выцветающих сортов чернил.
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
Недавно фирма Merck сообщила о создании салицилатного препарата флюфенизала (1), который в 4 раза превосходит аспирин по провоспалительному действию и меньше раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Ниже приведена схема синтеза флюфенизала, включающая реакцию элиминирования двуокиси серы.
Примерно такую же противовоспалительную активность проявляет азотсодержащий аналог флюфенизала (2), тогда как изомер (3) практически неактивен.
Биологическая активность обладающего кислотными свойствами фенилбутазона (6) была открыта случайно. Вначале его применяли в комбинации с амидопирином (5), как веществом основного характера, в надежде на то, что это приведет к повышению растворимости амидопирина и увеличению его эффективности. В 1952 году появилось сообщение, что противоревматическая активность такой комбинации больше, чем у содержащегося в ней амидопирина, и что фенилбутазон сам по себе поразительно хорошо снимает симптомы артрита. Исходным веществом в синтезе фенилбутазона служит гидразобензол:
В организме фенилбутазон превращается в оксифенилбутазон (7), который не уступает ему по противовоспалительному действию, но менее токсичен. Другой аналог-сульфинпиразон (8)- является превосходным средством против подагры.
1.4.1. Производные антраниловой кислоты
Еще одну группу противовоспалительных средств составляют производные антраниловой кислоты, которые можно рассматривать как аналоги салицилатов. Исследователи фирмы Parke-Davis описали три интересных соединения этой группы: мефенамовую кислоту (9), флюфенамовую кислоту (10) и препарат Cl-583 (11). Наибольшей активностью из них обладает соединение (11), которое как сообщается в 15 раз превосходит по терапевтическому индексу фенилбутазон и в 150 раз – аспирин.
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Механизм действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов весьма сложен.
Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теплоотдачи из-за расширения кожных сосудов и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под влиянием патологического процесса возбудимость теплорегулирующих центров межуточного мозга. Противовоспалительный эффект нестероидных противовоспалительных веществ связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие препараты этой группы уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых «медиаторов воспаления»). Они тормозят также активность некоторых ферментных препаратов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления». Салицилаты, производные пиразолона, индометацин и другие обладают выраженной антигилуронидазной активностью.
Препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ (индометацина, производных пиразолона и др.). Не исключено, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных веществ играет роль иммунодепрессивный эффект.
Предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим действием на систему гипофиз - кора надпочечников, сопровождающимся усилением выделения эндогенных кортикостероидов. Данные последнего времени показывают, однако, что салицилаты оказывают противовоспалительный эффект и при подавлении функции надпочечников.
Большое значение в механизме действия нестероидных противовоспалительных веществ имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов – биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта.
Условно наиболее активные нестероидные противовоспалительные препараты иногда обозначают как антипростагландиновые вещества. В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и как следствие – торможение клеточной реакции на флотогенное раздражение, на комплекс антиген – антитело и торможение высвобождения протеаз.
Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплиментарно й активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ. Они могут вмешиваться и в другие стадии воспалительного процесса.
Ингибирование биосинтезов некоторых простагландинов, вызываемое нестероидными противовоспалительными веществами, ведет не только к уменьшению явлений воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина.
Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы следует, таким образом, рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшения явлений воспаления является причинным элементом болеутоляющего эффекта.
Нестероидные противовоспалительные препараты особенно широко применяются для лечения ревматоидного артрита часто в сочетании с «базистыми» препаратами.
Список использованных источников:
1. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР /Под ред. М.А. Клюева. – М.: Медицина, 1991. – 512с.
2. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2. – 10 – изд. стер.- М.: Медицина, 1986. – 624 с.
3. Основные процессы и аппараты химической технологии: пособие по проектированию / Г.С. Борисов, В.П. Брыков, Ю.И. Дытнерский и др., 2-е изд., перераб. И дополн. М.: Химия, 1991. – 496 с.
Страницы: 1, 2
